L'Ecuador fu la prima nazione in cui venne inviato, nel 1961, come addetto nella Nunziatura apostolica. In seguito venne l'esperienza in Uruguay. Qui Sodano fu anche docente della neonata Università Cattolica. Nel 1968 venne richiamato a Roma da Agostino Casaroli per affiancarlo alla Segreteria di Stato, nel "Consiglio per gli Affari Pubblici" (oggi Sezione dei Rapporti con gli Stati). Si dedicò ad un nuovo campo di attività: i rapporti della Santa Sede con l'Europa, allora ancora divisa in due blocchi, occidentale e orientale.
Sodano aiutò Casaroli nei contatti con i vari governi del blocco orientale. Collaborando con monsignor Giovanni Cheli, trattò con l'Ungheria per la liberazione del cardinale József Mindszenty. Più difficili furono i contatti con l'Unione Sovietica, anche per l'ostilità della Chiesa ortodossa russa, e con il governo rumeno, a causa dell'atteggiamento profondamente antireligioso del regime di Nicolae Ceauşescu.
All'inizio del 1978 Sodano venne inviato come nunzio apostolico in Cile, Paese governato dalla dittatura del generale Augusto Pinochet. Inizialmente a Sodano fu affidata la missione di comporre la crisi internazionale scoppiata tra Cile ed Argentina per la sovranità sulla zona del Canale del Beagle, nella Terra del Fuoco. Il dialogo tra le parti portò nel 1984 a un Trattato di pace e amicizia tra i due Stati.
Più difficile fu gestire la situazione interna al Cile, Paese sottoposto a un governo militare. Sodano, con la collaborazione dell'episcopato locale, riuscì ad organizzare una visita del Papa in Cile. Giovanni Paolo II arrivò all'inizio del 1987 e, durante la sua visita, gridò in ben otto città El amor es más fuerte!.
Il 1º marzo del 1989, con l'entrata in vigore della costituzione apostolicaPastor Bonus, Sodano assunse il titolo di Segretario per i Rapporti con gli Stati. Durante il pontificato di Giovanni Paolo II accompagnò il Papa in 54 viaggi fuori dall'Italia. Si interessò in particolare alla Pontificia Commissione per la Russia, di cui fu Presidente nel bienno 1990-1991. Durante il suo mandato concluse più di 30 accordi con Stati esteri e vide salire a 174 i Paesi che mantengono relazioni diplomatiche con la Santa Sede.
Angelo Sodano nel 2005 con l'allora Segretario di Stato degli Stati Uniti Condoleezza Rice.
Ha ricevuto nel 2004 il Premio Internazionale Vittorino Colombo, assegnatogli dalla Fondazione Vittorino Colombo.
Decaduto nella carica il 2 aprile2005, per la scomparsa di papa Giovanni Paolo II, è stato riconfermato come Segretario di Stato dal successore Benedetto XVI, il 21 aprile ed eletto Decano dai Cardinali del Collegio Cardinalizio, in sostituzione dello stesso Joseph Ratzinger, il 29 aprile2005.
In qualità di sotto-decano, toccò proprio a Sodano il compito di chiedere al neoeletto Papa con quale nome volesse essere chiamato. Il 29 giugno dello stesso anno ricevette il pallio quale cardinale decano, secondo la prassi che era stata inaugurata da Giovanni Paolo II con l'allora cardinal Ratzinger.
Il 22 giugno2006 il papa Benedetto XVI accettò la sua rinuncia per raggiunti limiti di età; Sodano lasciò l'incarico di Segretario di Stato il 15 settembre2006. Gli successe il cardinale Tarcisio Bertone.
Morto il 27 maggio2022 a Roma, all'età di 94 anni: negli ultimi giorni le sue condizioni di salute erano peggiorate a causa di un recente contagio da Covid19. La malattia si era aggiunta alle altre patologie di cui il porporato, ricoverato in una clinica romana, soffriva da tempo.